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Resistencia a los fármacos antimicóticos

Las infecciones micóticas que son resistentes al tratamiento, son un problema emergente de salud pública, pero, todos tienen un rol en la prevención de estas infecciones y la reducción de la resistencia a los fármacos antimicóticos.

De la misma manera que los antibióticos curan las infecciones bacterianas, los medicamentos antimicóticos salvan vidas al curar las infecciones micóticas peligrosas. Y al igual que algunas infecciones bacterianas que son resistentes a los antibióticos, algunas infecciones por hongos (micóticas) ya no responden a los medicamentos antimicóticos que se producen para curarlas. Este fenómeno emergente es conocido como resistencia a los fármacos antimicóticos, y es de especial preocupación con respecto a las infecciones invasivas por los hongos, incluidas las especies del género Candida.

Si bien las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos son una amenaza de salud pública ampliamente reconocida, se sabe menos sobre los efectos de la resistencia a los fármacos antimicóticos y la carga de las infecciones micóticas resistentes a los fármacos. Esto destaca la necesidad de una mejor comprensión de las razones de este surgimiento, de un aumento en el nivel de conciencia de la comunidade médica y de salud pública sobre estas infecciones y de una mayor atención a los métodos que pueden usarse para prevenirlas y controlarlas.

El problema

Medical illustration of fluconazole-resistant Candida

Medical illustration of fluconazole-resistant Candida

Las enfermedades fúngica invasora (EFI) causan tasas considerables de morbilidad y mortalidad, y son un problema costoso y común en entornos de atención médica. Las especies del género Candida son la causa más común de infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la atención médica en los Estados Unidos.1 Cada caso de infección del torrente sanguíneo por Candida(también conocida como candidemia) se estima que resulta en 3 a 13 días adicionales de hospitalización y en 6000 a 29 000 dólares en costos de atención médica.2

También preocupa que algunos tipos de Candida se estén haciendo cada vez más resistentes a los medicamentos antimicóticos de primera y segunda línea, especialmente el fluconazol y las equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina). Aproximadamente el 7 % de todas las cepas de Candida spp aisladas del torrente sanguíneo que los CDC han sometido a pruebas de susceptibilidad son resistentes al fluconazol, la mayoría de las cuales son de Candida glabrata.3,4. Los datos de vigilancia de los CDC indican que la proporción de cepas aisladas del género Candida que son resistentes al fluconazol, ha permanecido bastante constante en los últimos veinte años.46 La resistencia a las equinocandinas, sin embargo, parece estar aumentando, especialmente para Candida glabrata. Los datos de vigilancia de los CDC indican que hasta el 8 % de las cepas aisladas de Candida glabrata en 2014 podían no ser susceptibles a las equinocandinas, esta proporción casi se duplicó, comparada con los datos del año 2008 (4 %). Esto es especialmente preocupante, ya que las equinocandinas son el pilar del tratamiento contra la Candida glabrata, la cual ya tiene altos niveles de resistencia al fluconazol.3

Las tasas estables, pero, considerables de resistencia al fluconazol y el surgimiento de la resistencia a las equinocandinas son preocupantes, porque las equinocandinas generalmente se usan para tratar infecciones causadas por C. glabrata, la especie que se asocia más frecuentemente a la resistencia al fluconazol. Para las infecciones por especies Candida resistentes a múltiples fármacos (las que son resistentes tanto al fluconazol como a alguna de las equinocandinas), las pocas opciones de tratamiento que quedan son costosas y pueden ser tóxicas para los pacientes. No sorprende que haya cada vez más evidencia de que los pacientes con candidemia resistente a los fármacos, tengan peores resultados que los pacientes con candidemia causada por aislamientos susceptibles a los medicamentos antimicóticos.7,8 En general, la resistencia a los fármacos antimicóticos todavía es relativamente poco común, pero, es probable que el problema continúe evolucionando, a no ser que se haga más para prevenir que se desarrolle una mayor resistencia y que se propaguen estas infecciones.

La causa

Algunas especies de hongos son naturalmente resistentes a ciertos tipos de medicamentos antimicóticos. Otras especies pueden ser normalmente susceptibles a un tipo particular de medicamento, pero, desarrollan resistencia con el pasar del tiempo como resultado de un uso inadecuado de los antimicóticos. Por ejemplo; dosis que son demasiado bajas o cursos de tratamiento que no son lo suficientemente largos.9,10 Algunos estudios han indicado que los medicamentos antibacterianos también pueden contribuir a la resistencia a los fármacos antimicóticos, esto puede ocurrir debido a varias razones, una de las cuales es que los medicamentos antibacterianos reducen la cantidad de bacterias en el intestino y crean condiciones favorables para el crecimiento de la Candida.11 Aún se desconoce si al disminuir el uso de todos o ciertos agentes antimicrobianos se pueden reducir las infecciones por Candida, pero, un uso adecuado de agentes antibacterianos y antimicóticos es uno de los factores más importantes para luchar contra la resistencia a los fármacos.

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No es solo la Candida

Microscopy of Aspergillus Fumigatus

Microscopic view of Aspergillus

Although most antifungal resistance occurs in Candida species, resistance in other types of fungi, such as Aspergillus, is also an emerging issue. The full extent of the problem is still unknown, but the global prevalence of azole resistance in Aspergillus is estimated to be approximately 3 to 6 percent.12

As with Candida, Aspergillus infections are associated with high mortality, and resistant infections can develop in people who’ve had previous exposure to certain antifungal medications.13 In addition, some studies suggest that resistance in Aspergillus may be partially driven by the use of agricultural azoles, which protect crops from fungi.14, 15 More research is needed about the mechanisms of resistance in Aspergillus and the prevention of resistant Aspergillus infections.

What can be done

Antifungal resistance is becoming increasingly recognized, particularly for Candida. Everyone has a role in preventing Candida infections and reducing antifungal resistance.

  • CDC is:
    • Tracking trends in antifungal resistance through the Emerging Infections Program by conducting multi-center candidemia surveillance and performing species confirmation and antifungal susceptibility testing on Candida bloodstream isolates.3,4
    • Using genetic sequencing and developing new laboratory tests to identify and understand specific mutations associated with antifungal resistance in Candida.
  • Hospital executives and infection control staff can:
    • Assess antifungal use as part of their antibiotic stewardship programs.
    • Ensure adherence to guidelines for hand hygiene, prevention of catheter-associated infections, and environmental infection control.
  • Doctors and other hospital staff can:
    • Prescribe antifungal medications appropriately.
    • Document the dose, duration, and indication for every antifungal prescription.
    • Stay aware of local antifungal resistance patterns.
    • Participate in and lead efforts within your hospital to improve antifungal prescribing practices.
    • Follow hand hygiene and other infection control measures with every patient.
  • Hospital patients can:
    • Be sure everyone cleans their hands before entering your room.
    • If you have a catheter, ask each day if it is necessary.

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References

  1. Magill SS, Edwards JR, Bamberg W, et al. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. The New England journal of medicine 2014;370:1198-208.
  2. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD, et al. Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case-control study using data from population-based candidemia surveillance. Infection control and hospital epidemiology 2005;26:540-7.
  3. Vallabhaneni S, Cleveland A, Farley M, et al. Epidemiology and Risk Factors for Echinocandin Nonsusceptible Candida glabrata Bloodstream Infections: Data From a Large Multisite Population-Based Candidemia Surveillance Program, 2008–2014. Open Forum Infect Diseases 2015;2(4):ofv163.
  4. Lockhart SR, Iqbal N, Cleveland AA, et al. Species identification and antifungal susceptibility testing of Candida bloodstream isolates from population-based surveillance studies in two U.S. cities from 2008 to 2011. Journal of clinical microbiology 2012;50:3435-42.
  5. Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH, et al. Incidence of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program. Journal of clinical microbiology 2004;42:1519-27.
  6. Kao AS, Brandt ME, Pruitt WR, et al. The epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population-based active surveillance. Clinical infectious diseases 1999;29:1164-70.
  7. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clinical infectious diseases 2013;56:1724-32.
  8. Baddley JW, Patel M, Bhavnani SM, Moser SA, Andes DR. Association of fluconazole pharmacodynamics with mortality in patients with candidemia. Antimicrobial agents and chemotherapy 2008;52:3022-8.
  9. Lortholary O, Desnos-Ollivier M, Sitbon K, et al. Recent exposure to caspofungin or fluconazole influences the epidemiology of candidemia: a prospective multicenter study involving 2,441 patients. Antimicrobial agents and chemotherapy 2011;55:532-8.
  10. Shah DN, Yau R, Lasco TM, et al. Impact of prior inappropriate fluconazole dosing on isolation of fluconazole-nonsusceptible Candida species in hospitalized patients with candidemia. Antimicrobial agents and chemotherapy 2012;56:3239-43.
  11. Ben-Ami R, Olshtain-Pops K, Krieger M, et al. Antibiotic exposure as a risk factor for fluconazole-resistant Candida bloodstream infection. Antimicrobial agents and chemotherapy 2012;56:2518-23.
  12. Arendrup MC. Update on antifungal resistance in Aspergillus and Candida. Clinical microbiology and infection 2013.
  13. Howard SJ, Cerar D, Anderson MJ, et al. Frequency and evolution of Azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure. Emerging infectious diseases 2009;15:1068-76.
  14. Mortensen KL, Mellado E, Lass-Florl C, Rodriguez-Tudela JL, Johansen HK, Arendrup MC. Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain. Antimicrobial agents and chemotherapy 2010;54:4545-9.
  15. Verweij PE, Snelders E, Kema GH, Mellado E, Melchers WJ. Azole resistance in Aspergillus fumigatus: a side-effect of environmental fungicide use? Lancet Infect Dis 2009;9:789-95.
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